进一步提高我国淋巴肿瘤的整体诊疗水平,“2021年金陵淋巴肿瘤论坛”于2021年5月14日至16日在江苏省南京市召开。本次会上,吉林大学白求恩第一医院白鸥...
为了深入探讨淋巴肿瘤临床病理诊断、治疗和转化医学研究进展，进一步提高我国淋巴肿瘤的整体诊疗水平，“2021年金陵淋巴肿瘤论坛”于2021年5月14日至16日在江苏省南京市召开。本次会上，吉林大学白求恩第一医院白鸥教授进行了“DHL（双打击淋巴瘤）/DEL（双表达淋巴瘤）诊治与进展”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。
DHL为伴MYC和BCL2/BCL6基因重排的淋巴瘤，多来源于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），占DLBCL的5%-7%。2016年WHO将DHL和三打击淋巴瘤（THL）归为高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）伴MYC/BCL2/BCL6重排，其中65%为伴MYC/BCL2重排的DHL、14%为伴MYC/BCL6重排的DHL、21%为THL。
DEL为MYC/BCL2过表达的淋巴瘤（IHC检测：MYC≥40%；BCL2＞50%），与基因重排无关。DEL为不良预后因素，并非独立亚型。相比于DHL，DEL在DLBCL中比例更高，约占DLBCL的20%-30%。
DHL/DEL的临床特征为高度侵袭性，临床上多发于IPI评分高危、III-IV期患者，同时伴有结外病变。DHL/DEL患者对R-CHOP方案的反应不佳，预后相对较差。相关研究显示，DHL/DEL患者接受R-CHOP方案治疗后中位无进展生存期（PFS）仅为7.8个月，中位总生存期（OS）仅为1.4年；5年PFS率为18%，5年OS率为27%。
相关研究对DHL/DEL患者的预后进展情况进行了探索。2019年发表的一项研究对157例初诊GCB-DLBCL患者、25例HGBL-DH/TH-BCL2患者进行RNA测序分析，显示104个基因表达存在显著差异，定义为双打击标记基因（DHITsig）。研究中DHITsig阳性的患者88%为HGBL-DH/TH-BCL2患者，其余为GCB-DLBCL患者。相比于FISH检测，DHITsig能够更准确地预测患者的预后，有望指导临床上的个体化治疗。
白鸥教授随后对DHL/DEL的治疗进展进行了介绍。目前多项重要研究显示，R-EPOCH方案能够显著改善DHL患者的无事件生存期（EFS）、PFS，但无法改善DHL患者的OS。其他增强方案（如R-HyperCVAD/MA方案、R-CODOX-M/IVAC方案）疗效不优于R-EPOCH方案，同时毒副反应更严重。因此，目前R-EPOCH方案为DHL患者的首选治疗方案。
2020年ASH大会上公布的一项研究探索了R-DA-EPOCH方案诱导治疗后自体造血干细胞移植（ASCT）在DHL/THL患者中的疗效。该研究入组63例患者，其中24例（38%）患者接受了ASCT。相比于未接受ASCT的患者，接受ASCT的患者预后较好，3年PFS率（94% vs 72%）和3年OS率（100% vs 76%）均更优。多变量分析显示，ASCT与患者的生存率显著相关（HR：0.146；95%CI：0.032-0.667；P=0.013）。针对DHL/THL患者，R-DA-EPOCH方案序贯ASCT是重要的治疗选择。
白鸥教授表示，DHL治疗过程中需要特殊关注中枢神经系统（CNS）的预防、移植方式的选择、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法的运用。CNS预防对于DHL患者具有一定必要性。MD安德森癌症研究中心的研究结果显示，DHL患者3年CNS复发的累计发生率达到13%，相比于未接受CNS预防的患者，接受CNS预防的患者预后更优（中位OS：45个月 vs 15个月；P=0.06）。
部分研究对DHL患者诱导治疗后移植方式的选择进行了探索。一项多中心回顾性研究显示，对于通过增强方案获得完全缓解（CR）的DHL患者，ASCT与非ASCT对预后的影响无差别；对于R-CHOP方案治疗后达到CR的患者，ASCT相比于非ASCT可显著改善患者的预后。澳大利亚开展的一项研究对比了ASCT和异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）对DHL患者预后的影响。研究结果显示，接受两种移植方式的患者总体OS无显著差异，但是对于R-IPI评分较差的患者，Allo-SCT可以带来更好的预后。
目前CAR-T疗法治疗DHL/DEL在多项研究（I期TRANSCEND NHL 001研究、单臂I/II期ZUMA-1研究、单臂II期JULIET研究）中展现出较好的疗效结果。目前来那度胺联合CAR-19和CAR-20 T细胞治疗DHL/DEL的探索性研究也在开展中，未来CAR-T疗法可能改变DHL的治疗模式。
目前DHL/DEL的新治疗方案聚焦于MYC和BCL-2信号传导通路的抑制剂，包括Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、来那度胺等药物。PHOENIX研究结果显示，R-CHOP方案基础上联合BTK抑制剂伊布替尼可改善DEL患者的EFS。对于年龄＜60岁的DEL患者，该方案还可明显改善OS。CAVALLI研究结果显示，R-CHOP方案基础上联合Bcl-2抑制剂维奈克拉可显著改善DHL患者的CR率，同时改善DEL患者的PFS。Smart start研究结果显示，利妥昔单抗联合来那度胺和伊布替尼方案（RLI）治疗后，DEL患者与非DEL患者至肿瘤进展时间（TTP）无差异，该方案可改善DEL患者的不良预后。
中国也开展了多项研究对DHL/DEL的治疗方案进行探索。四川大学华西医院探索了西达本胺联合R-CHOP方案治疗初治DE-DLBCL患者的疗效。研究结果显示，该方案的CR率可达82.9%，同时安全性可靠。上海交通大学附属瑞金医院赵维莅教授团队同样探索了西达本胺联合R-CHOP方案在中高危老年DE-DLBCL患者中的疗效。研究结果显示，该方案的CR率达到86%，总缓解率（ORR）达到94%。目前该联合方案已纳入CSCO淋巴瘤诊疗指南的注释，全国范围内也正在开展该联合方案治疗DE-DLBCL的III期对照研究，期待未来研究结果的公布能够为DHL/DEL患者带来更好的治疗选择，改善患者的预后。
白鸥教授最后总结道：DHL/DEL与MYC/BCL2基因及蛋白改变相关，决定了患者的不良预后。R-ECHOP方案可部分改善DHL/DEL患者的预后，但该方案仍需后续探索。ASCT对于DHL/DEL预后的改善需要后续样本量更大的研究进一步确定。CAR-T疗法及新药联合方案是未来DHL/DEL治疗值得关注的治疗选择。
白鸥 教授
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中华医学会血液学分会第11届委员会淋巴细胞疾病学组委员
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